Nitric Oxide (NO) liên quan đến mỡ máu và xơ vữa động mạch
Nitric Oxide (NO) LIÊN QUAN ĐẾN MỠ MÁU, ACID FOLIC
VÀ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
Tiến sĩ bác sĩ Nguyễn Văn Tuấn, TS.BS. Nguyễn Văn Tuyến
Tóm tắt:
Nitric Oxide (NO) được sản xuất ở tế bào nội mạc mạch máu, vai trò như chất trung gian nội tiết, có tác dụng bảo vệ hệ tim mạch thông qua cơ chế giãn mạch tại chỗ, tân tạo mạch, ức chế phát triển cơ trơn và tăng sinh tế bào nội mô. Thiếu hụt NO gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu, giãn mạch qua trung gian NO bị tổn hại, tăng hoạt hóa và kết dính tiểu cầu cùng với bạch cầu; cũng như sự hoạt hóa của các cytokine làm tăng tính thấm thành mạch đối với các lipoprotein bị oxy hóa và các chất trung gian gây viêm.
OxLDLs làm suy yếu sự cân bằng giữa cấu thành eNOS và yếu tố gây viêm iNOS trong tế bào nội mô (EC). Hậu quả dẫn đến ức chế các cơ chế bảo vệ, chẳng hạn như chức năng eNOS và quá trình tự bảo vệ, cuối cùng dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào nội mô và sau đó là rối loạn chức năng nội mô. Hậu quả cuối cùng làm tổn thương cấu trúc cơ trơn của thành động mạch, tăng sinh tế bào và hình thành mảng xơ vữa động mạch. Đặc biệt, người ta đã đánh giá rằng sự giải phóng NO cục bộ bị suy giảm ở những bệnh nhân có nồng độ LDL trong huyết thanh lên tới 160 mg/dL. Những bệnh nhân tăng cholesterol máu, nồng độ LOX-1 trong huyết thanh có liên quan đến sự điều hòa mất cân bằng của L-arginine-NO.
Bổ sung Acid folic có tác dụng chống oxy hóa, tăng tổng hợp NO nội sinh nên có tác dụng bảo vệ nội mạc động mạch sớm. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh bổ sung acid folic giúp giảm nhẹ huyết áp, dự phòng đột quỵ não và giảm biến cố tim mạch.
- Vai trò NO trên hệ tim mạch
NO là chất trung gian nội tiết, hoạt động như angiotensin II và hormone chống bài niệu. NO được sản xuất và giải phóng bởi các tế bào riêng lẻ, dễ dàng thâm nhập vào màng sinh học của các tế bào lân cận, điều chỉnh một số dòng tín hiệu ở tế bào và các mô. Vì nó có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn nên nó phát huy tác dụng cục bộ và tạm thời.
Đích tác động chính ở mức tế bào của NO là guanylate cyclase hòa tan có chứa heme. Sự kích thích của hợp chất này giúp tăng cường tổng hợp GMP tuần hoàn (cGMP) từ guanosine triphosphate, làm tăng nồng độ cGMP trong tế bào. Tác dụng của NO có thể được tăng cường bằng cách ức chế sự phân hủy cGMP, một quá trình được xúc tác bởi men phosphodiesterase.
Tác dụng sinh học
Tác dụng sinh học của NO phụ thuộc vào nồng độ NO được tạo ra cũng như các đặc điểm cụ thể đối với tổ chức, đặc biệt là sự hiện diện và sản xuất thiols và superoxide:
– Giãn mạch: NO phát huy tác dụng giãn mạch thông qua kích thích guanylate cyclase hòa tan.
– Tạo mạch: NO và các yếu tố liên quan đến NO có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của các tế bào thành mạch và mạch máu. NO là một chất ức chế sinh học đối với sự phát triển của cơ trơn. Ảnh hưởng của NO đối với sự phát triển cơ trơn thành mạch qua trung gian của cGMP. Ngoài việc ức chế sự phát triển của cơ trơn, NO cũng có thể thúc đẩy quá trình apoptosis.
– Tăng sinh tế bào nội mô: Trong khi NO và các chất kích hoạt GMP vòng khác ức chế sự phát triển của cơ trơn mạch máu, chúng không làm thay đổi tốc độ phát triển của tế bào nội mô. NO có xu hướng giảm thiểu sự kết dính tiểu cầu và tăng sinh cơ trơn mạch máu trong khu vực, nhưng sẽ không cản trở sự tăng sinh tế bào nội mô.
Tân sinh mạch máu bao gồm một số bước riêng biệt
+ Tăng tính thấm thành mạch và làm tan liên kết giữa nội mô và màng đáy
+ Di chuyển và gắn lại các tế bào nội mô
+ Sự tăng sinh và di cư của các tế bào nội mô và hình thành ống, là cấu trúc mạch máu thô sơ.
Có một mối quan hệ chặt chẽ giữa việc giải phóng NO và điều chỉnh sự tăng trưởng và phát triển của mạch máu. Chất P và các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), tất cả đều kích thích giải phóng NO, tạo thành mạch mới; tăng tính thấm, di chuyển và tăng sinh các tế bào nội mô.
- Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu khi thiếu hụt NO
Tăng trương lực vận mạch ở động mạch vành bị xơ vữa một phần do rối loạn chức năng nội mô; tuy nhiên, endothelin-1 cũng góp phần vào phản ứng co mạch quá mức. Sử dụng một chất đối kháng thụ thể endothelin tạo ra sự giãn nở đáng kể ở các động mạch bị xơ vữa, đặc biệt là ở các mạch máu, cho thấy endothelin góp phần đáng kể vào trương lực mạch ở các động mạch xơ vữa (74 so với 39% ở động mạch bình thường).
Rối loạn chức năng nội mạch
Rối loạn chức năng là sự mất cân bằng trong sản xuất và tiêu thụ nitric oxide (NO). Hậu quả chính là động mạch không thể giãn ra đúng cách. Biểu hiện lâm sàng chính của rối loạn chức năng nội mô trong tuần hoàn mạch vành là thiếu máu cục bộ cơ tim. Khi giãn mạch qua trung gian NO bị tổn hại, đáp ứng giãn mạch được cho là tạo điều kiện thuận lợi bởi các yếu tố có nguồn gốc từ cytochrom, peptide lợi tiểu natri, prostacyclin và các sản phẩm khác của đồng dạng cyclooxygenase.
Ngoài ra, rối loạn chức năng nội mô tạo điều kiện thuận lợi cho sự hoạt hóa và kết dính tiểu cầu cùng với bạch cầu, cũng như sự hoạt hóa của các cytokine làm tăng tính thấm thành mạch đối với các lipoprotein bị oxy hóa và các chất trung gian gây viêm. Hậu quả cuối cùng dẫn đến tổn thương cấu trúc cơ trơn của thành động mạch, tăng sinh tế bào và hình thành mảng xơ vữa động mạch.
- Liên quan NO với oxLDL và cơ chế phát triển xơ vữa động mạch
- Mối liên quan giữa NO với oxLDL
Việc duy trì mức sinh lý của oxit nitric (NO) do eNOS tạo ra là một yếu tố quan trọng đối với cân bằng nội mô mạch máu. Mặt khác, iNO sản xuất quá mức, do kích hoạt iNOS trong các điều kiện căng thẳng khác nhau, dẫn đến rối loạn chức năng nội mô và ở giai đoạn cuối, dẫn đến sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch. Mỡ máu tỷ trọng thấp LDL bị oxy hóa thành oxLDLs (oxidized low-density lipoproteins -oxLDL), đại diện cho các chất kích hoạt chính các quá trình sinh học phân tử, đi kèm với rối loạn chức năng nội mô và viêm mạch máu dẫn đến xơ vữa động mạch.
Tóm tắt bằng chứng gần đây cho thấy rằng oxLDL gây ra sự suy giảm đáng kể trong quá trình điều chế của bộ máy eNOS/iNOS, điều chỉnh giảm eNOS thông qua con đường HMGB1-TLR4-Caveolin-1. Mặt khác, oxLDL tăng dẫn đến kích hoạt bền vững thụ cảm thể LOX-1, và sau đó kích hoạt NFkB, do đó làm tăng iNOS, dẫn đến stress oxy hóa EC. Cuối cùng, những sự kiện này có liên quan đến việc giảm phản ứng tự thực bào và tăng tốc độ hoại tử do apoptotic EC, kích hoạt sự phát triển xơ vữa động mạch. Kết hợp lại với nhau, thông tin này làm sáng tỏ các cơ chế sinh lý bệnh của suy giảm chức năng nội mạc liên quan đến oxLDL và mở ra những triển vọng mới trong phòng ngừa xơ vữa động mạch.
Các tế bào nội mô (EC) là thành phần chính của lớp trong cùng của thành mạch máu, là một hàng rào tự nhiên, có chức năng duy trì dòng máu tách biệt với các mô ngoài mạch máu. Tính toàn vẹn của nội mô mạch máu là điều kiện tiên quyết, quan trọng để điều chỉnh lưu lượng máu trong khu vực và nhiều cơ chế khác góp phần điều chỉnh các phản ứng của mạch máu, bao gồm cả việc ức chế sự phát triển của bệnh xơ vữa động mạch.
Trong số các yếu tố sinh lý bệnh đã được xác định là gây ra rối loạn chức năng nội mô, việc sản xuất quá mức các lipoprotein phân tử thấp bị oxy hóa (oxLDLs) dường như đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch. Thật vậy, các nghiên cứu đã chứng minh rằng oxLDL tạo ra các tác động sinh lý bệnh, đặc trưng bởi sự giải phóng các cytokine tiền viêm, biểu hiện quá mức các phân tử kết dính tế bào, protein hóa hướng động đơn nhân-1 và các yếu tố tăng trưởng tế bào cơ trơn (SMC) và suy giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mô. Ngoài ra, rối loạn chức năng tế bào nội mô (Endothelial cells: ECs) do sản xuất quá nhiều oxLDL, dẫn đến kích hoạt mất cân bằng tổng hợp nitric oxide (NOS), tạo điều kiện kích hoạt đồng dạng cảm ứng của enzyme này (iNOS), do đó làm phát triển quá trình viêm trong thành mạch và thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, mặc dù có bằng chứng rõ ràng cho thấy rằng sự điều biến mất cân bằng của eNOS/iNOS bắt nguồn từ việc sản xuất oxLDL cao ở bệnh nhân mỡ máu cao và quá trình này là cơ sở cho một số khía cạnh liên quan đến sự tiến triển của xơ vữa động mạch, vẫn chưa rõ ràng cơ chế gây viêm của oxLDL làm suy giảm chức năng nội mô dẫn tới thúc đẩy xơ vữa động mạch.
Dữ liệu nhất quán cho thấy rằng sự giải phóng cơ bản của NO và sự giãn mạch nội mô bị suy giảm trong quá trình phát triển chứng tăng cholesterol máu. Đặc biệt, người ta đã đánh giá rằng sự giải phóng NO cục bộ bị suy giảm ở những bệnh nhân có nồng độ LDL trong huyết thanh lên tới 160 mg/dL. Những bệnh nhân tăng cholesterol máu, nồng độ LOX-1 trong huyết thanh có liên quan đến sự điều hòa mất cân bằng của L-arginine-NO. Việc sản xuất các anion superoxide bởi NADPH oxidase gây giảm sinh khả dụng NO, làm rối loạn điều hòa cân bằng eNOS/iNOS và cuối cùng là rối loạn chức năng nội mô, qua đó thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch. Nồng độ NO giảm, cũng như sự gia tăng của lipoperoxide, có thể điều chỉnh lại hoạt động của iNOS để bù đắp cho khả dụng sinh học của NO bị suy giảm. Mặc dù kích hoạt cơ chế thích ứng này, lipoperoxide vẫn gây tác động bất lợi lên các tế bào nội mô khi cholesterol máu tăng. Thật vậy, sự gia tăng của mỡ máu xấu gây tăng LOX-1, nên dẫn đến rối loạn điều hòa sản xuất NO.
- Cơ chế giải phóng NO và điều hòa NOS
Việc tạo ra NO đại diện cho sản phẩm của quá trình oxy hóa nitơ guanidino cuối cùng của L-arginine, được xúc tác bởi NOS thông qua một quy trình được kiểm soát chặt chẽ. Tổng hợp NO từ L-arginine bởi các isoenzyme NOS xảy ra thông qua sự hình thành chất trung gian, Nω-hydroxy-l-arginine, đến lượt nó, bị oxy hóa thành L-citrulline và NO ở giai đoạn cuối của phản ứng.
- Cơ chế gây tổn thương chức năng nội mô do tăng mỡ máu (LDL)
Bằng chứng rõ ràng cho thấy oxLDLs (oxidized low-density lipoproteins) tạo ra rối loạn chức năng nội mô sớm. Thật vậy, sự xuất hiện nồng độ cao của oxLDL lưu hành, được tìm thấy ở bệnh nhân tăng mỡ máu cũng như ở những đối tượng mắc hội chứng chuyển hóa, có liên quan đến tình trạng giãn mạch phản ứng thay đổi, biểu hiện ở giai đoạn đầu của rối loạn chức năng nội mô. Cơ chế gây rối loạn chức năng nội mô liên quan đến oxLDL và viêm mô mạch máu vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng oxLDLs có thể ngăn chặn sự giải phóng NO thông qua ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp eNOS, do đó dẫn đến kích hoạt quá mức iNOS và các tác động độc hại tiếp theo do phản ứng của NO với các anion superoxide, tạo ra peroxynitrite gây tổn thương nội mạc động mạch.
Acid Folic tham gia tổng hợp NO
Tóm lại: oxLDLs làm suy yếu sự cân bằng giữa cấu thành eNOS và yếu tố gây viêm iNOS trong tế bào nội mô (EC). Điều này xảy ra thông qua biểu hiện nâng cao của Caveolin-1, có thể thông qua HMGB1 và kích hoạt tín hiệu TLR4 sau đó. LOX-1 cũng được tạo ra trực tiếp bởi oxLDL, thúc đẩy sự chuyển vị của NF-kB vào nhân. Điều này ức chế các cơ chế bảo vệ, chẳng hạn như chức năng eNOS và quá trình tự bảo vệ, cuối cùng dẫn đến quá trình chết theo chương trình của EC và sau đó là rối loạn chức năng nội mô./.
